Plateau Rosà, frontière italosuisse. Le laboratoire du professeur Fabrizio Benedetti ressemble à un gros Meccano à demi enfoui sous la neige. Plusieurs fois par an, le neurophysiologiste et son équipe quittent leurs bureaux de l’Institut national de neurosciences, à Turin (Italie), pour venir traquer les secrets de l’effet placebo en haute altitude. Au-dehors : de la neige partout et la pointe effilée du Cervin. À l’intérieur : une salle d’expérimentation aux murs lambrissés façon chalet. Une jeune femme repose son masque bleuté. Elle vient d’inhaler, pendant deux minutes et à trois reprises, un air enrichi en oxygène. Et s’apprête à retenir une dernière fois sa respiration, le plus longtemps possible. "Nous cherchons à savoir si le fait de croire que l’on respire de l’oxygène modifie le temps d’apnée", explique Diletta Barbiani, doctorante en neurosciences, qui supervise l’opération. Car ce que la volontaire ignore, c’est que son masque est relié à une bonbonne… vide ! Autrement dit, elle n’a inhalé que de l’oxygène placebo. Et pourtant, entre le premier et le dernier test, elle a amélioré son temps d’apnée de 50 % et confie "avoir ressenti une vraie différence, l’effet de l’oxygène !".
La connaissance de l’effet placebo ne date pas d’hier. Il est notamment décrit par le médecin britannique John Haygarth (1740-1827) dans son ouvrage De la curieuse influence de l’imagination sur les fonctions du corps humain. Bien plus tard, en 1943, un médecin militaire américain à court de morphine parvient à soulager des blessés en leur injectant une simple solution saline. Mais l’événement clef a lieu en 1978. Cette année-là, le professeur Jon Levine, de l’université de Californie à San Francisco, mène une expérience sur des patients devant subir une extraction dentaire. Il découvre que ceux ayant reçu une injection d’eau salée pour toute anesthésie secrètent… des endorphines - les hormones dites "du plaisir". Avec pour conséquence une diminution de la douleur. Autrement dit, le cerveau est capable, dans certaines situations, de puiser dans sa "pharmacie interne".
Plateau Rosà, frontière italosuisse. Le laboratoire du professeur Fabrizio Benedetti ressemble à un gros Meccano à demi enfoui sous la neige. Plusieurs fois par an, le neurophysiologiste et son équipe quittent leurs bureaux de l’Institut national de neurosciences, à Turin (Italie), pour venir traquer les secrets de l’effet placebo en haute altitude. Au-dehors : de la neige partout et la pointe effilée du Cervin. À l’intérieur : une salle d’expérimentation aux murs lambrissés façon chalet. Une jeune femme repose son masque bleuté. Elle vient d’inhaler, pendant deux minutes et à trois reprises, un air enrichi en oxygène. Et s’apprête à retenir une dernière fois sa respiration, le plus longtemps possible. "Nous cherchons à savoir si le fait de croire que l’on respire de l’oxygène modifie le temps d’apnée", explique Diletta Barbiani, doctorante en neurosciences, qui supervise l’opération. Car ce que la volontaire ignore, c’est que son masque est relié à une bonbonne… vide ! Autrement dit, elle n’a inhalé que de l’oxygène placebo. Et pourtant, entre le premier et le dernier test, elle a amélioré son temps d’apnée de 50 % et confie "avoir ressenti une vraie différence, l’effet de l’oxygène !".
La connaissance de l’effet placebo ne date pas d’hier. Il est notamment décrit par le médecin britannique John Haygarth (1740-1827) dans son ouvrage De la curieuse influence de l’imagination sur les fonctions du corps humain. Bien plus tard, en 1943, un médecin militaire américain à court de morphine parvient à soulager des blessés en leur injectant une simple solution saline. Mais l’événement clef a lieu en 1978. Cette année-là, le professeur Jon Levine, de l’université de Californie à San Francisco, mène une expérience sur des patients devant subir une extraction dentaire. Il découvre que ceux ayant reçu une injection d’eau salée pour toute anesthésie secrètent… des endorphines - les hormones dites "du plaisir". Avec pour conséquence une diminution de la douleur. Autrement dit, le cerveau est capable, dans certaines situations, de puiser dans sa "pharmacie interne".
Une libération massive de dopamine juste après l’injection d’un placebo
Un coup de tonnerre ! L’effet placebo ne relève donc pas seulement de la crédulité d’un individu, mais d’une biochimie complexe. Il repose à la fois sur des phénomènes psychologiques et des mécanismes physiologiques bien concrets. "Pour des questions de rigueur méthodologique, cette étude est tombée dans l’oubli, rappelle Fabrizio Benedetti. De mon côté, j’avais remarqué lors d’essais cliniques que certains patients du groupe placebo réagissaient aussi bien - sinon mieux - que ceux qui recevaient le principe actif."
En un quart de siècle, l’éminent neurologue a multiplié les avancées dans ce domaine. Il a montré, entre autres, que des antalgiques peuvent n’avoir aucun effet s’ils sont administrés à l’insu du patient ; qu’il est possible de manipuler l’esprit d’une personne afin de modifier sa perception de la douleur ; et, sans doute le plus stupéfiant, que l’injection d’une solution saline placebo chez des patients atteints de la maladie de Parkinson entraîne dans le cerveau une libération massive de dopamine, le messager chimique cérébral dont la déficience signe justement la maladie. Pendant quelques heures, les tremblements disparaissent, les mouvements sont mieux coordonnés. "Nous avons pu mesurer l’activité électrique d’un neurone chez l’un de ces malades, raconte Elisa Frisaldi, qui assiste Fabrizio Benedetti dans ses recherches. Il était nettement moins actif après l’injection du placebo, comme si le patient avait reçu le vrai traitement."
"L’effet placebo a un rôle fondamental dès que la composante psychologique est importante, reprend Fabrizio Benedetti. On en a également la preuve dans les pathologies neuropsychiatriques, et même en chirurgie !" De fait, dans ce domaine aussi, les exemples sont nombreux. En témoigne cet essai clinique sur la vertébroplastie (injection de résine destinée à consolider une vertèbre fragilisée) qui a montré que des patients persuadés d’avoir reçu le traitement ont connu, pendant parfois plusieurs années, une réduction sensible de la douleur et de leur incapacité. Comment notre cerveau peut-il être à ce point trompé ? "Nous sommes des animaux symboliques, poursuit le neurologue. Si je vous sers une coupe de champagne bulgare en vous assurant qu’il s’agit d’un vin français, vous le trouverez certainement bien meilleur."
Retour au labo des cimes. Une seconde volontaire, bâtons en main, grimpe sur un stepper. Elle va devoir effectuer 3.000 pas le plus rapidement possible. "Il s’agit de tester la performance physique, explique Diletta Barbiani. Nous contrôlons aussi la fréquence cardiaque, la saturation en oxygène et la température corporelle." Là encore, la jeune femme inhale de l’oxygène placebo. À l’issue de l’exercice, elle rentre s’asseoir dans le refuge où Diletta Barbiani va évaluer son niveau de fatigue et de céphalée. "En haute altitude, rappelle Fabrizio Benedetti, du fait de la raréfaction de l’oxygène, le cerveau libère de la prostaglandine, un neuromédiateur contribuant à dilater les vaisseaux afin de faciliter l’apport d’oxygène. Cette dilatation est notamment responsable des maux de tête que l’on y peut ressentir, surtout après un effort." La jeune volontaire ne fait pourtant part d’aucune douleur particulière. "Si le niveau d’oxygène dans le sang est évidemment resté le même, reprend le neurologue, en revanche, le taux de prostaglandine et la vasodilatation ont été réduits." "La réponse placebo relève d’un conditionnement de type pavlovien", rappelle le professeur quelques jours plus tard, dans son bureau encombré de Turin. Nous sommes formatés depuis notre enfance selon le schéma suivant : symptômes-consultation-médicament- guérison." De fait, il suffit parfois de passer la porte de son généraliste pour sentir une amélioration. Le médecin est souvent le premier médicament ! Quant à la prescription, dans le traitement de la douleur, par exemple, il est acquis que 30 % de l’effet d’un comprimé relève de l’effet placebo. "Prenez un cachet d’aspirine, s’amuse Benedetti. Certes, il contient une substance active : l’acide acétylsalicylique. Mais il a aussi une forme et une couleur spécifiques. Chez les patients qui ont l’habitude d’en prendre, il est tellement associé à la disparition du mal de tête que n’importe quel comprimé blanc et rond, même inactif, sera potentiellement capable de les soulager."
Les optimistes auraient-ils plus de chances de voir leur état de santé s’améliorer ?
Car l’autre grand ressort de l’effet placebo est l’attente. En l’occurrence celle d’un bénéfice thérapeutique. "Différentes aires du cerveau liées au circuit de la récompense sont activées par la conviction d’un soulagement à venir", rappelle Elisa Frisaldi. La jeune chercheuse travaille depuis peu avec l’hôpital San Giovanni Bosco de Turin sur des patients atteints de myasthénie - une maladie neuromusculaire chronique caractérisée par une grande fatigue et une faiblesse musculaire. Lorsque la thérapeutique initiale ne fonctionne plus, deux traitements différents sont proposés. "Il s’agit d’évaluer dans quelle mesure les attentes des patients vis-à-vis de la nouvelle médication peuvent influer sur son efficacité", précise Elisa Frisaldi. Les optimistes auraient-ils plus de chances de voir leur état de santé s’améliorer ? "Ce n’est pas si simple, tempère la chercheuse. L’effet placebo est multiple." L’étude, qui a commencé à l’automne 2018, sera menée sur six mois. "Son objectif est aussi, en collaboration avec l’Organisation mondiale de la santé (OMS), de mettre au point des protocoles d’évaluation à intégrer dans les essais cliniques mesurant l’efficacité d’un médicament avant sa mise sur le marché", précise Fabrizio Benedetti.
Les essais cliniques ! Voilà l’un des enjeux majeurs de toutes ces recherches. Alors que l’effet placebo était auparavant considéré comme un phénomène parasite que la pharmacie devait s’employer à contourner, il semble aujourd’hui indispensable d’en tenir compte. Pour quelles raisons ? Notamment parce que dans des conditions identiques, certains patients verront leur état s’améliorer après la prise d’un placebo tandis que d’autres ne ressentiront aucun effet.
Même chez les malades informés qu’ils ont pris un placebo, les symptômes ont disparu !
En 2012, la généticienne Kathryn Hall, de la faculté de médecine de Harvard, a mis en évidence un lien étroit entre la réponse au placebo et la présence d’un type de gène associé à des taux de dopamine plus élevés. Trois ans plus tard, elle établissait l’existence de onze gènes favorisant l’activation de mécanismes cérébraux propres à l’effet placebo. S’il est certainement prématuré d’évoquer des "gènes du placebo", les résultats de toutes ces recherches remettent en question le principe même des essais. Faut-il y intégrer cette éventuelle prédisposition génétique ? Faut-il prévoir un groupe constitué de patients n’ayant rien pris du tout ? Fabrizio Benedetti prêche la prudence : "Je refuse l’idée d’un screening génétique permettant de discriminer les personnes répondant au placebo. Les laboratoires pharmaceutiques pourraient alors faire pression pour que n’intégrer au groupe placebo que les individus insensibles, de manière à ce que la différence avec la molécule testée soit plus importante. Et cela ne représenterait pas le monde réel."
D’autant que l’effet placebo se révèle toujours plus complexe ! En 2014, sur 76 étudiants que le professeur Benedetti a emmenés dans le laboratoire du Plateau Rosà, ceux qui avaient été avertis des effets probables du mal des montagnes ont été plus fréquemment sujets à des maux de tête. Autrement dit, si le corps est capable de "se soigner", il peut aussi se "rendre malade". C’est l’effet nocebo. Le plus étonnant est que si l’aspirine soulageait les maux de tête chez des volontaires des deux groupes, l’aspirine placebo fonctionnait… uniquement sur le groupe nocebo ! Une nouvelle piste à explorer.
Comme celle ouverte, quatre ans plus tôt, par Ted Kaptchuk, professeur à la faculté de médecine de Harvard. Lors d’une série d’essais sur des patients souffrant du syndrome du côlon irritable, il a testé l’effet de gélules factices et présentées comme telles : un placebo dit honnête. Résultat : 59 % des malades ont vu leur état s’améliorer, parfois de façon spectaculaire, comme cette patiente chez qui les symptômes ont totalement disparu avant de réapparaître dès l’arrêt du "traitement". On pensait qu’un faux médicament agissait parce que le patient pensait que c’était un vrai. On sait maintenant que le fait d’être parfaitement informé ne s’oppose en rien à l’effet placebo.
Comment est-ce possible ? Fabrizio Benedetti risque la métaphore : "C’est comme face à un film d’horreur ! On sait que tout est faux, que les personnages sont des acteurs, que le sang est de la sauce tomate, etc. Et pourtant on a peur, le pouls bat plus vite, on transpire parfois… Le rituel du film d’horreur produit des réponses physiologiques. L’effet placebo agit de la même façon."
Ce dernier apparaît donc désormais comme un adjuvant potentiel des mécanismes de guérison et de certains médicaments (antidépresseurs, analgésiques, antimigraineux). Ce qui veut dire moins de molécules toxiques, moins d’effets secondaires, et des économies potentielles. Mais son exploration est loin d’être terminée. Pour Fabrizio Benedetti, c’est un melting-pot qu’il appelle le "placebome" (lire le lexique), dont il s’emploie aujourd’hui, en lien avec ses confrères du monde entier, à dresser méthodiquement la cartographie. En un quart de siècle, la carte s’est bien remplie. Les expériences menées à l’institut des neurosciences, comme à l’hôpital San Giovanni Bosco ou dans son nid d’aigle du Plateau Rosà, contribueront à l’affiner un peu plus.
LEXIQUE
Placebo : Produit dépourvu de tout principe actif, prescrit dans un contexte thérapeutique et/ou expérimental.
Placebo ouvert ou honnête : Produit inerte (sans molécule active) administré dans un contexte expérimental au patient qui, informé de son innocuité, le reçoit en toute connaissance de cause.
Placebome : Néologisme créé par les chercheurs de la faculté de médecine de Harvard. Ensemble des gènes impliqués dans la prédisposition à la réponse placebo. Pour Fabrizio Benedetti, le placebome ne concerne pas seulement la génétique, mais l’ensemble des facteurs à l’oeuvre dans l’effet placebo.
Effet nocebo : Part des effets secondaires d’un médicament non explicables par un mécanisme physiologique ou pharmacologique. Il est le fruit de la conviction qu’une substance ou une pratique peut être nuisible.
Essai clinique : Recherche destinée notamment à vérifier l’efficacité d’un traitement, son mécanisme d’action, etc., et généralement effectuée “en double aveugle” : certains patients prennent le médicament, les autres un placebo, sans qu’eux-mêmes ni les expérimentateurs ne sachent ce qu’ils reçoivent.
Vincent Rea
